Resumen:
El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos inspirados en péptidos antimicrobianos ha suscitado un gran interés por su amplio espectro de actividad. Sin embargo, enfrentan desafíos como baja actividad y alta toxicidad. La investigación se centró en diseñar análogos inspirados en el péptido cruzioseptina-1, con mayor actividad y menor efecto hemolítico. Librerías de análogos se crearon mediante dos estrategias: 1) Sustitución por aminoácidos comunes en péptidos antimicrobianos y 2) ajuste de cationicidad e hidrofobicidad. Se analizó su potencial antimicrobiano, citotoxicidad, estructura y
propiedades fisicoquímicas mediante herramientas bioinformáticas. Se sintetizó un análogo representativo de cada estrategia: 2L15K y 21A4K15K18K. Se corroboró su masa molecular por espectrometría de masas MALDI TOF. Para evaluar el potencial antimicrobiano se realizaron ensayos de actividad antibiótica. El potencial citotóxico se evaluó realizando acoplamiento molecular entre péptido-membrana, se utilizaron modelos de membrana bacteriana y humana. Los análisis bioinformáticos sugieren que los análogos superan la actividad de cruzioseptina-1. La mayoría de los análogos generados por ambas estrategias tienden a ser hemolíticos. La interpretación de los
resultados de acoplamiento molecular sugiere que los análogos poseen mayor afinidad por la inserción en la membrana bacteriana que en la humana. Ambos análogos sintetizados mostraron actividad contra Candida albicans, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae resistente la ampicilina. Finalmente, las estrategias de diseño racional generan análogos con mayor probabilidad de actividad antimicrobiana. Adicionalmente, las herramientas bioinformáticas filtran análogos con baja actividad antimicrobiana, elevado efecto hemolítico y pérdida de estructura. Este enfoque generó análogos más bioactivos en pruebas in vitro, a través de estrategias de diseño racional y análisis bioinformáticos.
